Diagnoza bezpośrednia za pomocą analizy DNA zespołu łamliwego chromosomu Q umysłowego opóźnienia ad 10

Nasze obecne dane wskazują, że wśród osób z pełną mutacją, 100 procent mężczyzn i około 50 procent kobiet będzie upośledzonych umysłowo, podczas gdy ryzyko to jest bardzo niskie (około 3 procent) u nosicieli premutacji. Liczba 50% jest zgodna z ryzykiem upośledzenia umysłowego oszacowanym u kobiet, które mają znaczny poziom kruchej lokalizacji X przez analizę cytogenetyczną.24 Bardziej dokładne przewidywanie upośledzenia umysłowego u kobiet prawdopodobnie wymagałoby przeanalizowania proporcji komórek, które niosą mutację na aktywnym chromosomie X w tkankach biorących udział w fenotypie. Jest mało prawdopodobne, aby tę proporcję można było dokładnie wywnioskować z analizy leukocytów krwi obwodowej
Niedawno sklonowano gen (FMR-1) 26, który obejmuje powtórzenie (CGG) n, które prawdopodobnie będzie celem kruchych mutacji X.17, 20 Interesujące będzie przetestowanie ekspresji tego genu w odniesieniu do różnych genów. Obserwowane wzorce DNA (pełna mutacja, premutacja i mozaikowość) oraz pojawienie się fenotypów klinicznych. Oczekuje się, że całkowita metylacja regionu zamknie ekspresję tego genu i może wyjaśnić ogromną różnicę w stanie psychicznym między osobami z niemetylowanym fragmentem genu o długości 400 pz i tymi z metylowaną 600 pz. Zaobserwowaliśmy jednak, że pewna liczba nosicieli męskich ma cechy dysmorficzne podobne do cech ich dotkniętych krewnych. Ponieważ premutacja prawdopodobnie znajduje się w sekwencji kodującej białko, może powodować zmiany w produkcie białkowym, które są ilościowe, jakościowe lub oba. Alternatywnie, złożoność wrażliwego fenotypu X i możliwość dysocjacji między upośledzeniem umysłowym a fizycznymi objawami mogą sugerować, że bierze się pod uwagę więcej niż jeden gen. Przypuszczalny test diagnostyczny oparty na analizie ekspresji produktu białkowego FMR-1 byłby mało prawdopodobny do wykrycia nietkniętych nosicieli.
Zastosowanie tego testu do identyfikacji wszystkich nosicieli kruchej mutacji X (włączając te, które nie zostały dotknięte klinicznie) ujawniło wysoki odsetek fenotypowo normalnych osób, które niosły premutację (tabela 2) i dużą część rodowodów (15 z 37), w których premutacja została wprowadzona przez męskiego nosiciela. Laird zaproponował, że fenotypowa ekspresja zespołu łamliwego chromosomu X zależy od transmisji przyczynowej mutacji na uprzednio nieaktywnym chromosomie X.9. Jeśli ta hipoteza jest prawdziwa, powinno być tak wiele samców nosicieli jak dotknięte samce wśród potomstwa kobiety przeprowadzenie premutacji27. Można to przetestować na podstawie analizy DNA kompletnych rodzin, w tym na rodzeństwach obejmujących wyłącznie osoby zdrowe umysłowo.
W ciężkich chorobach związanych z X, aż do jednej trzeciej przypadków spowodowane są nowymi mutacjami. Nawet jeśli rozważymy częściową penetrację zespołu łamliwego chromosomu X u mężczyzn, można oczekiwać bardzo wysokiej szybkości mutacji, aby uwzględnić wysoką częstotliwość choroby. Nie zaobserwowaliśmy jednak nowych mutacji, a wszystkie matki dzieci dotknięte chorobą były nosicielami premutacji lub pełnej mutacji, co ma poważne konsekwencje dla poradnictwa genetycznego. Sugeruje to, że przejścia od normalnej sekwencji do pełnej mutacji nie można dokonać w jednym pokoleniu
[hasła pokrewne: xylogel opinie, medikon grodzisk mazowiecki, linoderm acne ]