Ostra białaczka szpikowa u dzieci leczonych epipodofilotoksynami z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej ad 6

U pozostałych 11 pacjentów wystąpił nawrót od 2 do 51 miesięcy po rozpoznaniu AML (mediana, 9). Dyskusja
Wyniki tego badania ustalają związek między schematem leczenia epipodofilotoksyną a rozwojem wtórnej AML. Pacjenci, którzy otrzymywali te środki w dawkach tygodniowych lub dwa razy w tygodniu przez dłuższy czas, mieli ryzyko wtórnej AML około 12 razy większej niż pacjenci leczeni zgodnie z innymi schematami. Wpływ czasu leczenia epipodofilotoksyną był najbardziej widoczny w badaniu Total Therapy Study XI, w którym porównywano powolną i szybką rotację kombinacji leków u pacjentów wysokiego ryzyka w zależności od wieku, płci i liczby leukocytów.19 Pacjenci w XI-HR3 Podgrupa, która otrzymywała epipodofilotoksyny co tydzień, wykazywała wyraźnie zwiększone ryzyko wystąpienia AML w porównaniu z pacjentami z podgrupy XI-HR2, którzy przyjmowali leki co drugi tydzień. Ten zależny od schematu efekt jest wspierany przez bardzo niskie ryzyko AML związane z reżimem X-LR2 (tenipozyd co drugi tydzień), w porównaniu z wysokim ryzykiem związanym z reżimem X-HR (tenipozyd dwa razy w tygodniu). Ograniczone stosowanie epipodofilotoksyn w schematach wysokiego ryzyka w ramach terapii konsolidacji indukcji i remisji nie zwiększało ryzyka wtórnej AML.
Obserwacje te sugerują, że tygodniowe lub dwa razy w tygodniu podawanie tenipozydu lub etopozydu przez dłuższy czas prowadzi do transformacji mutacji w normalnych szpikowych komórkach progenitorowych. Cytotoksyczność indukowana przez Epipodophyllotoxin jest w dużej mierze zależna od enzymu topoizomeraza II, która reguluje superhelikalną konfigurację DNA komórkowego. 26 Stabilizując kompleks między DNA i topoizomerazą II i hamując jego naprawę, etopozyd i tenipozyd indukują pojedyncze i podwójne -strand pęka w DNA, które były związane z działaniem cytotoksycznym czynnika.27 Epipodofilotoksyny są również silnymi czynnikami klastogennymi, powodującymi wysokie częstotliwości wymiany chromatyd siostrzanych i aberracje chromosomalne in vitro.32 33 34 Przerwanie normalnych sekwencji genetycznych i rekombinacja nieślubna można oczekiwać, że fragmenty chromosomalne będą prowadzić do transformacji mutacji w niektórych hematopoetycznych komórkach progenitorowych. Pod tym względem długie ramię chromosomu 11 jest jednym z najczęściej usuwanych lub przegrupowanych regionów chromosomowych w komórkach eksponowanych na epipodofilotoksyny, 33 co może tłumaczyć preferencyjne zaangażowanie regionu 11q23 u naszych pacjentów. Mniej intensywne stosowanie tych środków (np. Podawanie co dwa tygodnie) może dać wystarczająco dużo czasu na uszkodzenie DNA, które ma być naprawione, tak że można podawać stosunkowo wysokie skumulowane dawki bez znaczącego zwiększania ryzyka AML.
Interakcja z innymi środkami przeciwbakteryjnymi może znacznie pogorszyć uszkodzenie DNA pośredniczone przez epipodofilotoksyny. W obu grupach leczenia o zwiększonym skumulowanym ryzyku AML dwa antymetabolity – metotreksat i merkaptopuryna – podano bezpośrednio przed tenipozydem, sekwencja, która wykazała, że redukuje pule nukleotydów purynowych i zwiększa indukowane przez epipodofilotoksynę uszkodzenia DNA in vitro.35, Można również oczekiwać, że terapia skojarzona z innymi środkami, które oddziałują z DNA, takimi jak cisplatyna37, zwiększy ryzyko transformacji mutacji.
[hasła pokrewne: hemoroidy wikipedia, xylogel opinie, solcoseryl opinie ]